Structura ID-urilor folderelor de proteine ​​Google AI unde acestea nu par să existe – Ars Technica

Pentru majoritatea proteinelor, structura este funcția. Formele complexe tridimensionale pe care le adoptă proteinele creează pliuri și buzunare care pot realiza un lucru extrem de improbabil: declanșarea reacțiilor chimice care altfel nu ar avea loc sau legarea de o singură substanță chimică în mediul complex al unei celule. Structura proteinei este atât de importantă încât există un sistem întreg, împreună cu multe metode sofisticate, pentru a afla cum arată o proteină atunci când este pliată complet în starea sa activă.

Dar acesta este cazul doar cu majoritatea proteinelor. Oamenii de știință au găsit, de asemenea, un catalog tot mai mare de proteine ​​intrinsec dezordonate. În loc să aibă o structură specifică, proteinele intrinsec dezordonate păreau să aibă secțiuni întregi care ar putea flutura în briza mișcării browniene și au fost, totuși, cruciale pentru structura proteinelor. Oamenii nu erau siguri dacă aceste proteine ​​adoptaseră temporar o structură specifică pentru a funcționa sau dacă tulburarea era crucială pentru funcționare.

Acum, o nouă lucrare descrie un caz în care două proteine ​​intrinsec dezordonate creează structuri specifice una în cealaltă atunci când interacționează. Noul software AlphaFold AI de la Google a jucat un rol crucial în descoperirea acestei structuri.

Urmărind haosul

Majoritatea studiilor asupra structurilor proteinelor determină pozițiile aminoacizilor cu un grad ridicat de certitudine. Cu toate acestea, multe proteine ​​au conținut regiuni în care aceste studii au produs echivalentul estomparii, ceea ce indică faptul că o parte a proteinei se afla în mișcare constantă în mediu. O serie de proteine ​​suplimentare au rezistat, de asemenea, cu totul la studiile structurale.

Timp de mulți ani, acestea au fost considerate anomalii fără legătură. În cele din urmă, oamenii au ajuns la ideea că această stare aparent dezordonată nu era un artefact experimental, ci reprezenta comportamentul real al proteinei și, în unele cazuri, era esențială pentru funcționarea acesteia. Ideea proteinelor dezordonate intrinsec a fost o descoperire conceptuală majoră.

De atunci, cercetătorii au identificat o serie de moduri în care funcționează aceste lucruri. În unele cazuri, ele pot forma o structură specifică atunci când interacționează cu o moleculă separată. În alte cazuri, ele permit formarea de structuri diferite în funcție de molecula cu care interacționează. În alte cazuri, proteinele par să rămână dezordonate chiar și atunci când sunt active funcțional. A ști cum este ca o anumită proteină să fie intrinsec dezordonată poate fi o provocare serioasă.

Dar aceasta este provocarea cu care un grup de cercetători din orașul chinez Hefei a decis să o facă față. Ei au fost interesați de o proteină numită proteina 4.1G, care, prin interacțiunile sale cu o proteină numită NuMA, este esențială pentru diviziunea celulară. Au fost identificate regiuni atât ale NuMA, cât și ale proteinei 4.1G care mediază această interacțiune și ambele sunt intrinsec dezordonate.

Deci, de unde știi ce fac proteinele?

Studiu nestructurat

Un membru al echipei căuta o funcție prin crearea unei mutații într-una dintre cele două regiuni care interacționează intrinsec dezordonate. Ei au făcut acest lucru prin atașarea celor două regiuni la jumătate din proteina care catalizează reacția chimică. Dacă reacţionează şi aduc cele două jumătăţi împreună, reacţia va continua. Cercetătorii au făcut apoi mutații într-una dintre regiunile intrinsec dezordonate și au determinat viteza reacției chimice. Acest lucru le-a permis să identifice locații specifice în regiuni dezordonate care erau esențiale pentru interacțiuni.

Separat, au încercat simulări de dinamică moleculară, care încearcă să calculeze starea structurală a proteinelor pe baza caracteristicilor fizice, cum ar fi interacțiunile cu sarcina opusă sau capacitatea de a interacționa cu apa în soluție. Dar chiar și într-un timp relativ scurt (200 ns), regiunea dezordonată s-a schimbat substanțial între 15 conformații diferite.

Prin urmare, a fost multă muncă pentru o cantitate limitată de informații. Aici intră AlphaFold în imagine.

Echipa a creat AlphaFold pentru a prezice formarea complexelor de proteine ​​și a testat una dintre regiunile intrinsec dezordonate ale complexului cu fracțiuni de secundă. Aceste analize au relevat în mod constant regiunea intrinsec dezordonată într-o singură configurație, o configurație care are sens în lumina mutațiilor care elimină funcția identificată în experimentele anterioare.

Templul explică de ce lucrurile rămân atât de turbulente în afara complexului. O mare parte a complexului pare să implice interacțiunea a trei foi de aminoacizi care lucrează invers unul cu celălalt, dintre care două sunt dintr-o proteină și una din a doua. Prin urmare, este imposibil ca structura să se formeze fără prezența ambelor proteine.

Pentru a arăta că această structură prezisă era legată de proteina reală, cercetătorii au folosit un al doilea pachet AI pentru a prezice mutațiile care ar stabiliza aceasta. Testele acestor mutații au găsit una în care compusul a fost suficient de stabil pentru a obține un cristal al proteinelor, confirmând acuratețea structurii prezisă de AlphaFold. În plus, au folosit AlphaFold pentru a identifica alte proteine ​​care conțin regiuni care ar putea interacționa printr-un mecanism similar. Din cei 38 de potențiali parteneri testați, șapte au interacționat.

Perturbare rezonabilă

În timp ce această structură funcționează pentru a forma un complex necesar pentru diviziunea celulară, complexe similare pot fi formate cu ușurință de proteine ​​bine organizate. Deci, numai pentru asta, nu este clar de ce evoluția favorizează opțiunea intrinsec dezordonată. Dar se dovedește că proteina 4.1G acționează puțin ca o punte, formând interacțiuni cu o mulțime de proteine ​​și ținându-le împreună într-un complex. Natura sa intrinsec neliniștită îi permite mai multă flexibilitate în ceea ce privește partenerii cu care interacționează, permițându-i să aducă mai mulți parteneri în piscină.

Noul studiu nu înseamnă că toate proteinele cu tulburări intrinseci formează aceste tipuri de structuri organizate în condițiile potrivite, deși oferă un alt exemplu că acest tip de lucru este posibil. Acesta oferă un exemplu grozav al modului în care AlphaFold ne oferă un nou instrument pentru a aborda întrebări biologice importante la care a fost greu de răspuns.

PNAS, 2023. DOI: 10.1073/pnas.2305603120 (Despre ID-urile digitale).